肺高血圧症の臨床研究

チロシンキナーゼ阻害薬の有効性評価

肺静脈閉塞疾患や腫瘍原性肺微小血管症等、肺動脈性肺高血圧症治療薬の使用で血行動態改善が得られない症例に対して、チロシンキナーゼ阻害薬イマチニブの効果を検討する臨床研究を行っている。肺高血圧症では肺血管内皮細胞、平滑筋細胞の増殖の抑制が疾患進行を制御するために重要である。血小板由来増殖因子（PDGF）は病態増悪因子の一つであるが、原疾患によりPDGFが肺高血圧症進行に寄与する程度は異なると考えられる。PDGFがより病態生理の中心に関与している肺高血圧症については、イマチニブの有効性が期待できると考えている。

急性肺血管反応性評価による治療効果判定ならびに予後予測

酸素や一酸化窒素を用いた急性肺血管反応性試験は、従来肺高血圧症の進行度を判定し、Ca受容体拮抗薬の有効性を決定する目的で行われていた。純粋な血管拡張薬であるCa受容体拮抗薬には増殖病変が進行し、血管閉塞をきたした病変を改善させる効果はなかったからである。現在使用されるプロスタサイクリン誘導体、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬の3系統の肺動脈性肺高血圧症治療薬は強力な肺動脈拡張作用のみならず、肺血管平滑筋増殖抑制作用を持ち、増殖病変が進行した症例に対してreverse remodelingが期待できる。肺高血圧症治療により、肺血管反応性に変化が見られることを我々はすでに報告したが、肺血管反応性試験を追跡することにより、治療効果判定ならびに予後予測に新たな指標を加えられる可能性があり研究中である。

発表論文

Imamura T, Kinugawa K, Hatano M, Kato N, Minatsuki S, Muraoka H, Inaba T, Maki H, Kimura M, Kinoshita O, Shiga T, Yao A, Kyo S, Ono M, Komuro I. Acute pulmonary vasoreactivity test with sildenafil or nitric monoxide before left ventricular assist device implantation. J Artif Organs. 2013 Apr 5

Inaba T, Yao A, Nakao T, Hatano M, Maki H, Imamura T, Shiga T, Yamazaki T, Sonoda M, Kinugawa K, Shiota T, Suzuki J, Takenaka K, Hirata Y, Nagai R. Volumetric and functional assessment of ventricles in pulmonary hypertension on 3-dimensional echocardiography.
Circ J. 2013;77(1):198-206. Epub 2012 Sep 28.

Imamura T, Kinugawa K, Hatano M, Kato N, Minatsuki S, Muraoka H, Inaba T, Maki H, Shiga T, Yao A, Kyo S, Ono M, Nagai R. Bosentan improved persistent pulmonary hypertension in a case after implantation of a left ventricular assist device. J Artif Organs. 2013 Mar;16(1):101-4. doi: 10.1007/s10047-012-0662-4. Epub 2012 Sep 27.

Imamura T, Kinugawa K, Shiga T, Kato N, Muraoka H, Minatsuki S, Inaba T, Maki H, Hatano M, Yao A, Kyo S, Nagai R. Novel criteria of urine osmolality effectively predict response to tolvaptan in decompensated heart failure patients--association between non-responders and chronic kidney disease. Circ J. 2013;77(2):397-404. Epub 2012 Nov 3.

Maki H, Yao A, Inaba T, Shiga T, Hatano M, Kinugawa K, Yamashita T, Aizawa T, Nagai R. Initial and programmed combination therapy with oral drugs for severe idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int Heart J. 2011;52(5):323-6.

Hatano M, Yao A, Kinugawa K, Hirata Y, Nagai R. Acute effect of sildenafil is maintained in pulmonary arterial hypertension patients chronically treated with bosentan. Int Heart J. 2011;52(4):233-9.

Tamaki Z, Asano Y, Hatano M, Yao A, Kawashima T, Tomita M, Kinugawa K, Nagai R, Sato S. Efficacy of low-dose imatinib mesylate for cutaneous involvement in systemic sclerosis: a preliminary report of three cases. Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):94-9. doi: 10.1007/s10165-011-0472-1. Epub 2011 Jun 3.

Ichimura Y, Asano Y, Hatano M, Tamaki Z, Takekoshi T, Kogure A, Tomita M, Kawashima T, Miyazaki M, Taniguchi T, Takahashi T, Mitsui H, Sugaya M, Yao A, Kinugawa K, Sato S. Significant attenuation of macrovascular involvement by bosentan in a patient with diffuse cutaneous systemic sclerosis with multiple digital ulcers and gangrene. Mod Rheumatol. 2011 Oct;21(5):548-52. doi: 10.1007/s10165-011-0436-5. Epub 2011 Mar 10.

Hatano M, Yao A, Shiga T, Kinugawa K, Hirata Y, Nagai R.
Imatinib mesylate has the potential to exert its efficacy by down-regulating the plasma concentration of platelet-derived growth factor in patients with pulmonary arterial hypertension. Int Heart J. 2010 Jul;51(4):272-6.

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