先端臨床医学開発グループの研究内容

この研究グループのキーワードは「連携」である。従来の大学、医学部、病院、診療科といった枠組みでは開発し得ない、近未来の先進医療に応用しうる成果を報告することを使命としている。

基礎研究

* 遺伝子治療による心血管病の制御
我々の核酸医薬(遺伝子治療)研究は、主に大阪大学臨床遺伝子治療学教室およびアンジェスMG(株)と共同で進められた。まず、心臓移植後の冠動脈病変はcdk2kinase に対するアンチセンスで予防できることを報告した(Nature Med 1997)。さらにBcl-x (Cardiovasc Res 2000)、PCNA(Transplant 2000)、MMP-2 (Cardiovasc Res 2002) 、EGR-1 (J Surg Res 2003)に対するアンチセンスでも抑制できることを報告した。NF-kBデコイの効果は、心臓移植後拒絶(Gene Ther 2000)、心筋炎の進展予防(Circ Res 2001)、動脈傷害による内膜肥厚予防(J Vasc Res 2006)でも示した。また、新しい遺伝子導入法として、超音波マイクロバブル法によりsiRNA遺伝子を血管に導入しその治療効果を報告した (J Am Coll Cardiol 2010)。

* 新規化合物による心血管病の制御
我々の新規化合物に関する研究は、主に医薬分子設計研究所およびNB健康研究所と共同で進められた。IKK阻害剤(Cardiovasc Res 2004, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007, Expert Opin Ther Targets 2008)、PAI-1阻害剤(Expert Opin Ther Targets 2008, Transplantation 2011)、プロスタグランジン受容体EP4作動薬(Cardiovasc Res 2009, Transplantation 2009, J Cardiovasc Pharm 2011)の循環器疾患における効果を報告した。

* 抗体医薬による心血管病の制御
我々の抗体医薬研究は、循環器病において重要な炎症因子を特異的に中和することを主眼に進められた。我々は特に細胞接着分子に対する抗体(J Immunol 1994, Transplantation 1996, J Heart Lung Transplant 1997, Circulation 2000, Transplantation 2003, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006)の有用性を報告した。

* 自然抽出物による心血管病の制御
我々の自然抽出物に関する研究は、主に(株)伊藤園と共同で進められた。緑茶抽出物であるカテキンの動脈硬化(Acta Cardiologica 2005)、心臓移植(Transplant Proc 2005, Cardiovasc Res 2006)、心筋炎(Eur J Heart Fail 2007)、心筋虚血(J Mol Cell Cardiol 2007)に対する効果を報告した。

* 歯周病の心血管疾患に対する影響
我々の歯周病と循環器疾患の関連を解明する研究は、東京医科歯科大学循環器内科および歯周病科と共に研究を進めてきた。まず、歯周病菌感染が大動脈瘤を増悪することを示し(J Periodontal Res 2011)、MMP(J Periodontal Res 2012)およびTLR(Circ J 2013)の制御がこの進展を抑制する事を報告した。さらに、歯周病菌感染が、動脈内膜肥厚(J Vasc Res 2012)、心筋虚血(Int Heart J 2012)、圧負荷心肥大(Int Heart J 2012)、および心筋炎(Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012)を悪化する事も報告した。

臨床研究

* 核酸医薬の冠動脈形成術後リモデリングに対する効果
我々は国内4大学共同で、ステント冠動脈形成術後にNF-kBデコイを導入する臨床試験(INDOR Study)を実施した。我々は、その第1例目を症例報告し(Circ J 2004)、INDOR Study にノミネートされた18例の安全性と有効性のまとめを報告した(J Gene Med. 2008)。さらに、NF-kBデコイを導入した症例の冠動脈CTを用いた観察結果を報告した(J Gene Med 2009)。日本循環器学会はこれらの核酸医薬研究をTranslational Research推進事業に選択した(2011年6月)。

* 歯周病および歯科領域疾患の心血管疾患に対する影響
我々は、ある特定の歯周病菌感染が急性冠動脈症候群患者において有意に多い事を報告した(Int Heart J 2007)。現在、冠動脈CTを用いた動脈硬化との関連や歯周病の治療介入がどのように循環器疾患に影響するかを検討中である。その解析のため、我々は東京大学、東京医科歯科大学、佐久総合病院において循環器疾患患者を対象にした詳細な歯周病検査を実施し、1000例を超えるデータベースを構築しつつある。この情報はNHKニュース「おはよう日本」で放映された(2011年10月)。

主要論文

Suzuki J, Ogawa M, Takayama K, Taniyama Y, Morishita T, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Ultrasound-microbubble mediated intercellular adhesion molecule-1 small interfering ribonucleic acid transfection attenuates neointimal formation after arterial injury in mice. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 2;55(9):904-13.

Hishikari K, Watanabe R, Ogawa M, Suzuki J, Masumura M, Shimizu T, Takayama K, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Early treatment with clarithromycin attenuates rat autoimmune myocarditis via inhibition of matrix metalloproteinase activity. Heart. 2010 Apr;96(7):523-7.

Ogawa M, Suzuki J, Yamaguchi Y, Muto S, Itai A, Hirata Y, Isobe M, Nagai R. The effects of pharmacological plasminogen activator inhibitor-1 inhibition in acute and chronic rejection in murine cardiac allografts. Transplantation. 2011 Jan 15;91(1):21-6.

Ngoc PB, Suzuki J, Ogawa M, Hishikari K, Takayama K, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. The anti-inflammatory mechanism of prostaglandin E2 receptor 4 activation in rat experimental autoimmune myocarditis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011 Mar;57(3):365-72.

Kobayashi N, Suzuki J, Ogawa M, Aoyama N, Hanatani T, Hirata Y, Nagai R, Izumi Y, Isobe M. Periodontal pathogen accelerates neointimal formation after arterial injury with enhanced expression of matrix metalloproteinase-2. J Vasc Res. 2012; 49(5): 417-424.

Tezuka D, Haraguchi G, Ishihara T, Ohigashi H, Inagaki H, Suzuki J, Hirao K, Isobe M. Role of FDG-PET/CT and utility of maximum standard uptake value in Takayasu arteritis: sensitive detection of recurrence. JACC Cardiovasc Imaging. 2012 Apr;5(4):422-9.

Ogawa M, Suzuki J, Takayama K, Senbonmatsu T, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Impaired post-infarction cardiac remodeling in chronic kidney disease is due to excessive renin release. Lab Invest. 2012 Dec;92(12): 1766-76.

Tanaka T, Suzuki J, Ogawa M, Itai A, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Inhibition of I kappaB phosphorylation prevents load-induced cardiac dysfunction in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012 Dec 15;303(12): H1435-45.

Miyabe C, Miyabe Y, Miura NN, Takahashi K, Terashima Y, Toda E, Honda F, Morio T, Yamagata N, Ohno N, Shudo K, Suzuki J, Isobe M, Matsushima K, Tsuboi R, Miyasaka N, Nanki T. Am80, a retinoic acid receptor agonist, ameliorates murine vasculitis through the suppression of neutrophil migration and activation. Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):503-12.

Ashigaki N, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Aoyama N, Kobayashi N, Hanatani T, Sekinishi A, Zempo H, Tada Y, Takamura C, Wakayama K, Hirata Y, Nagai R, Izumi Y, Isobe M. Periodontal bacteria aggravate experimental autoimmune myocarditis in mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Mar 1;304(5):H740-8.

Aoyama N, Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Kobayashi N, Hanatani T, Ashigaki N, Sekinishi A, Izumi Y, Isobe M. Toll-like receptor-2 plays a fundamental role in periodontal bacteria-accelerated abdominal aortic aneurysms. Circ J. 2013 May 24;77(6):1565-73.

Suzuki J, Isobe M, Morishita R, Nagai R. Characteristics of chronic rejection in heart transplantation Important elements of pathogenesis and future treatments-. Circ J. 2010 Feb;74(2):233-9.

Suzuki J, Aoyama N, Ogawa M, Hirata Y, Izumi Y, Nagai R, Isobe M. Periodontitis and cardiovascular diseases. Expert Opin Ther Targets. 2010 Oct;14(10):1023-7.

Suzuki J, Ogawa M, Muto S, Itai A, Hirata Y, Isobe M, Nagai R. Effects of specific chemical suppressors of plasminogen activator inhibitor-1 in cardiovascular diseases. Expert Opin Invest Drugs. 2011 Feb;20(2):255-64.

Suzuki J, Ogawa M, Muto S, Itai A, Isobe M, Hirata Y, Nagai R. Novel IKK inhibitors for treatment of nuclear factor-kappa B-related diseases. Expert Opin Invest Drugs. 2011 Mar;20(3):395-405.

Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Morishita R, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Autoimmune giant cell myocarditis- clinical characteristics, experimental models and future treatments-. Expert Opin Ther Targets. 2011 Oct;15(10):1163-72.

Suzuki J, Ogawa M, Watanabe R, Takayama K, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Roles of prostaglandin E2 in cardiovascular diseases: focus on the potential use of a novel selective EP4 receptor agonist. Int Heart J. 2011;52(5):266-9.

Suzuki J, Ogawa M, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Effects of immunogloblin to prevent coronary allograft vasculopathy in heart transplantation. Expert Opin Ther Targets. 2012 Aug;16(8):783-9.

Suzuki J, Ogawa M, Hishikari K, Watanabe R, Takayama K, Hirata Y, Nagai R, Isobe M. Novel effects of macrolide antibiotics on cardiovascular diseases. Cardiovasc Ther. 2012 Dec;30(6):301-7.

Suzuki J, Isobe M, Morishita R, Nagai R. Applications of nucleic acid drugs for organ transplantation. Curr Top Med Chem. 2012;12(15):1608-12.

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